LiCl在有機(jī)合成中的應(yīng)用
鋰，與鈉、鉀雖然同屬于第一主族元素，但鋰卻有其結(jié)構(gòu)的特殊性。鋰離子的半徑為0.76 A（鈉離子半徑為1.02 A，鉀離子半徑為1.33 A），離子半徑過小賦予鋰不同于鈉、鉀化合物的共價(jià)性，以及對富電子非金屬原子的親和性。尤其是鋰離子的親氧性在有機(jī)藥物合成與制藥工藝研究中具有特殊的作用。下面列舉兩例LiCl在有機(jī)合成中的應(yīng)用。
（一）LiCl代替LiHMDS，無需-78°C
利莫那班（rimonabant）是法國Sanofi（賽諾菲）公司研發(fā)的全球首個(gè)1型大麻素受體(CB1)抑制劑類減肥藥，具有很好的減肥效果，并具有胰島素增敏和改善脂代謝紊亂的作用，同時(shí)具有一定的輔助戒煙效果。其作為新型減肥藥于2006年在歐盟批準(zhǔn)上市。
原研合成路線使用LiHMDS作為縮合試劑來介導(dǎo)對氯苯丙酮與草酸二乙酯的Claisen縮合，隨后與２，４－二氯苯肼環(huán)化制備關(guān)鍵中間體（I）。LiHMDS價(jià)格昂貴，用起來和用正丁基鋰注意事項(xiàng)差不多，要求無水無氧、低溫，而且會(huì)產(chǎn)生大量廢物，對反應(yīng)條件要求苛刻。顯然，從成本經(jīng)濟(jì)與綠色化學(xué)的角度考慮，LiHMDS不能夠適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)中間體1的實(shí)際要求。
從機(jī)理上講，使用LiHMDS作為縮合試劑的根本益處在于：鋰離子對羰基氧原子有很好的親和性，能夠通過六元環(huán)鋰鹽穩(wěn)定中間體，所以LiHMDS可以順利介導(dǎo)這種位阻型Claisen縮合。2008年，有研究人員開發(fā)了一種通過氯化鋰／甲醇鈉體系代替LiHMDS的改進(jìn)工藝，以氯化鋰提供鋰離子，以甲醇鈉提供堿基，可在室溫條件下以一鍋法制備中間體I，反應(yīng)更加綠色。
（二）LiCl 用于多官能團(tuán)格氏試劑的制備
除了其特殊的綠色化學(xué)性，LiCl還可作為促進(jìn)劑用于含多官能團(tuán)格氏試劑的制備。這一方面，德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Knochel小組做了許多開創(chuàng)性工作。Knochel等人根據(jù)各類反應(yīng)條件和底物官能團(tuán)兼容性的要求，開發(fā)了三種格氏試劑制備方法，極大拓展了格氏反應(yīng)的應(yīng)用范圍。由于Knochel 在格氏試劑合成與應(yīng)用方面的杰出貢獻(xiàn)，通常將含LiCl 的格氏試劑稱之為Konchel型格氏試劑。
LiCl 的作用機(jī)理：
1、在鹵素-鎂交換反應(yīng)中，LiCl可以破壞格氏交換試劑(i-PrMgCl)的聚集加快格氏交換反應(yīng)。
2、在鎂和鹵代烴的直接氧化插入反應(yīng)中，LiCl 的存在可以增加生成格氏試劑的溶解度, 從而保持鎂金屬表面的光潔度, 確保氧化插入反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行；
3、在胺基鎂參與的C—H 鍵鎂化反應(yīng)中，LiCl 絡(luò)合的胺基鎂具有比傳統(tǒng)Hauser堿更好的溶解性和動(dòng)力學(xué)堿性，從而使得Knochel-Hauser 堿具有更好的反應(yīng)活性。
Knochel小組和其他小組發(fā)展出了很多基于格氏試劑官能團(tuán)化的合成方法。例如，含多官能團(tuán)的格氏試劑可以與酰氯、醛、酮、二氧化碳、亞胺、異氰酸酯、硼酸酯、鹵代烴、三烷基氯硅烷等各類親電試劑反應(yīng)。
參考資料：
Synlett 2012, 23, 2965–2968
Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 1523～1541
3406412061