2021年FDA 批準(zhǔn)的小分子化學(xué)藥物合成路線匯總（上）
2021 年美國FDA 批準(zhǔn)上市新藥50 個(gè)，其中化學(xué)小分子36 個(gè)，像往年一樣，抗腫瘤藥居多(10 個(gè))，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物( 4 個(gè))，然后是心血管系統(tǒng)藥物( 3 個(gè))。
此外，今年在抗新型冠狀病毒肺炎的藥物研發(fā)方面取得積極進(jìn)展，2021年美國FDA分別授予2個(gè)可口服的化學(xué)小分子對新型冠狀病毒肺炎的緊急使用授權(quán)。這2 個(gè)小分子分別是輝瑞的paxlovid( 授權(quán)日12 月22 日) 和默沙東的molnupiravir( 授權(quán)日12 月23 日)。
(1) Tepotinib
化學(xué)名：3-(3- 氰基苯基) -1-[[3-[5-[(4-甲基哌啶-1-基) 甲氧基] 嘧啶-2-基] 苯基] 甲基]-1,6-二氫噠嗪-6-酮鹽酸鹽水合物。
研發(fā)公司：Aurinia Pharma 公司。
化合物專利：US 8329692B2 (2008 年7月4日)。
上市時(shí)間：2020 年已在日本上市，2021 年2月3日在美國上市，商品名Tepmetko。
適應(yīng)證：用于治療具有上皮細(xì)胞- 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT) 外顯子14 跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell
lung cancer，NSCLC) 成年患者。
(2) Umbralisib
化學(xué)名：(S)-2-[1-[4- 氨基-3-(3- 氟-4- 異丙氧基苯基)-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1- 基] 乙基]-6-氟-3-(3- 氟苯基)-4H- 色烯-4- 酮對甲基苯磺酸鹽。
研發(fā)公司：TG Therapeutics 公司。
化合物專利：US 9150579B2(2013 年7 月2 日)。
上市時(shí)間：2021 年2 月5 日在美國上市，商品名Ukoniq。
適應(yīng)證：用于治療先前至少接受過1 種基于抗CD20 治療的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤成年患者和至少接受過3 項(xiàng)全身性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成年患者。
(3) Trilacicilib
化學(xué)名：2'-[[5-(4- 甲基哌嗪-1- 基) 吡啶-2-基] 氨基]-7',8'- 二氫-6'H- 螺環(huán)[ 環(huán)己烷-1,9'- 吡嗪[1',2':1,5] 吡咯并[2,3-d] 嘧啶]-6'- 酮。
研發(fā)公司：G1 Therapeutics 公司。
化合物專利：US 106008533B2(2011 年10 月25 日)。
上市時(shí)間：2021 年2 月12 日在美國上市，商品名Cosela。
適應(yīng)證：用于廣泛期NSCLC 成人患者，在接受含鉑/ 依托泊苷的化療方案或含拓?fù)涮婵档幕煼桨钢敖o藥。
流動(dòng)化學(xué)在藥物合成中的應(yīng)用
(4) Melphalan flufenamide
化學(xué)名：N-4-[N,N- 雙(2- 氯乙基) 氨基] -L-苯丙氨?；?4- 氟-L- 苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽。
研發(fā)公司：Oncopeptides AB 公司。
化合物專利：US 6992207B2(2002 年12 月13 日)。
上市時(shí)間：2021 年2 月26 日在美國上市，商品名Pepaxto。
適應(yīng)證：用于治療先前至少已接受4 種療法的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。
(5) Tivozanib
化學(xué)名：1-[2- 氯-4-[(6,7- 二甲氧基喹啉-4- 基)-氧基] 苯基]-3-(5- 甲基異唑-3- 基) 脲鹽酸鹽一水合物。
研發(fā)公司：AVEO Pharmaceuticals 公司。
化合物專利：US 6821987B2(2002 年4 月26 日)。
上市時(shí)間：2017 年首次在歐盟、挪威和冰島上市，2021 年3 月10 日在美國上市，商品名Fotivda。
適應(yīng)證：用于治療先前接受過2 種或2 種以上系統(tǒng)治療方案的復(fù)發(fā)或難治性腎細(xì)胞癌晚期的成人患者。
(6) Sotorasib
化學(xué)名：(1R)-6- 氟-7-(2- 氟-6- 羥基苯基)-1-[4- 甲基-2-(1- 甲基乙基) -3- 吡啶基] -4-[(2S) -2-甲基-4-(1- 氧代-2- 丙烯-1- 基)-1- 哌嗪基] 吡啶基[2,3-d]- 嘧啶-2(1H)- 酮。
研發(fā)公司：Amgen 公司。
化合物專利：US 20180334454Al(2017 年5 月22 日)。
上市時(shí)間：2021 年5 月28 日在美國上市，商品名Lumakras。
適應(yīng)證：用于治療KRAS G12C 突變的NSCLC患者。
(7) Infigratinib
化學(xué)名：3-(2,6- 二氯-3,5- 二甲氧基苯基) -1-[6-[4-(4乙基哌嗪-1- 基) 苯氨基] 嘧啶-4- 基]-1-甲基脲磷酸鹽(1 ∶ 1)。
研發(fā)公司：QED Therapeutics 公司。
化合物專利：US 20130012704(2008 年10 月15 日)。
上市時(shí)間：2021 年5 月28 日在美國上市，商品名Truseltiq。
適應(yīng)證：用于治療先前接受過治療的、攜帶成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factorreceptor，F(xiàn)GFR)2 融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。
(8)Belzutifan
化學(xué)名：(1S,2S,3R) -2,3- 二氟-2,3- 二氫-1- 羥基-7-( 甲磺?；?-4-(3- 氰基-5- 氟苯氧基)-1H- 茚。
研發(fā)公司：Merck Sharp & Dohme 公司。
化合物專利：US 20160251307A1(2016 年1 月15 日)。
上市時(shí)間：2021 年8 月13 日在美國上市，商品名Welireg。
適應(yīng)證：用于治療無需立即手術(shù)的、與希佩爾-林道病( 腦視網(wǎng)膜血管瘤病) 相關(guān)的腎細(xì)胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的成年患者。
(9) Mobocertinib
化學(xué)名：2-[5-( 丙烯酰氨基)-4-[[2-( 二甲胺基)-
乙基]( 甲基) 氨基]-2- 甲氧基苯胺基]-4-(1- 甲基-1H- 吲哚-3- 基) 嘧啶-5- 羧酸異丙酯琥珀酸鹽。
研發(fā)公司：Merck Sharp & Dohme 公司。
化合物專利：US 20160251307A1(2016 年1 月15 日)。
上市時(shí)間：2021 年9 月15 日在美國上市，商品名Exkivity。
適應(yīng)證：適用于治療具有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) 外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者。
(10) Scemblix
化學(xué)名：N-[4-( 氯二氟甲氧基) 苯基] -6-[(3R)-3- 羥基吡咯烷-1- 基]-5-(1H- 吡唑-3- 基)-吡啶-3- 甲酰胺鹽酸鹽(1 ∶ 1)。
研發(fā)公司：Novartis 公司。
化合物專利：US 20130310395A(2013 年5 月13 日)。
上市時(shí)間：2021 年10 月29 日在美國上市，商品名Asciminib。
適應(yīng)證：用于治療先前已接受過至少2 種酪氨酸激酶抑制劑治療的費(fèi)城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期成人患者。
(11) Serdexmethylphenidate/鹽酸右哌甲酯 (本品為復(fù)方，新化合物為Serdexmethylphenidate)
11 的化學(xué)名：3-[N-[(1S)-1- 羧基-2- 羥乙基]-氨甲?；鵠-1-[[[(2R)-2-[2-(1R)- 甲氧基-2- 氧代-1- 苯乙基] 哌啶-1- 羰基] 氧基] 甲基] 吡啶鎓氯
化物。
研發(fā)公司：KemPharm 公司。
化合物專利：US 9079928B2(2012 年7 月27 日)。
上市時(shí)間：2021 年3 月2 日在美國上市，商品名Azstarys。
適應(yīng)證：適用于治療6 歲以上的注意缺陷多動(dòng)癥(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)兒童患者。
(12) Viloxazine
化學(xué)名：(±)-2-[(2- 乙氧基苯氧基) 甲基] 嗎啉鹽酸鹽。
研發(fā)公司：Supernus Pharm 公司。
化合物專利：US 3712890(1973 年1 月23 日)。
上市時(shí)間：2021 年4 月2 日在美國上市，商品名Qelbree。
適應(yīng)證：可用于治療6 至17 歲兒童的ADHD。
(13) 奧氮平(olanzapine)/samidorphan (本品為復(fù)方，新化合物為samidorphan)
13 的化學(xué)名：17-( 環(huán)丙基甲基)-4,14- 二羥基-6- 氧代嗎啡喃-3- 甲酰胺 (2S)-2- 羥基丁二酸鹽。
研發(fā)公司：Alkermes 公司。
化合物專利：US 8802655B2(2004 年11 月5 日)。
上市時(shí)間：2021 年5 月28 日在美國上市，商品名Lybalvi。
適應(yīng)證：適用于治療成人精神分裂癥和雙相Ⅰ型障礙。
(14) Atogepant
化學(xué)名：(3'S)-N-[(3S,5S,6R)-6- 甲基-2- 氧代-1-(2,2,2- 三氟乙基) -5-(2,3,6- 三氟苯基) 哌啶-3-基]-2'- 氧代-1',2',5,7- 四氫螺[ 環(huán)戊[b] 吡啶-6,3'-
吡咯[2,3-b] 吡啶]-3- 甲酰胺。
研發(fā)公司：AbbVie 公司。
化合物專利：US 20120122899Al(2011 年11 月10 日)。
上市時(shí)間：2021 年9 月28 日在美國上市，商品名Qulipta。
適應(yīng)證：適用于成人發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防性治療。
(15) Vericiguat
化學(xué)名：3-(5- 甲氧基羰基氨基-4,6- 二氨基嘧啶-2- 基)-5- 氟-1-(2- 氟芐基)-1H- 吡唑并[3,4-b]-吡啶。
研發(fā)公司：默沙東公司。
化合物專利：US 8420656B2(2013 年4 月16 日)。
上市時(shí)間：2021 年1 月19 日在美國上市，商品名Verquvo。
適應(yīng)證：用于因心力衰竭需要靜脈注射利尿劑、射血分?jǐn)?shù)小于45％的慢性心力衰竭成人患者，可降低心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
（來源：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2022, 53(1)、全合成，如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除）
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